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世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的年全球最新癌症负担数据显示：年全球新发癌症病例万例，死亡病例万例。女性乳腺癌发病率已经超过肺癌，成为最常见的恶性肿瘤，乳腺癌新增人数达万，死亡病例68.5万[1]。

最常见的乳腺癌类型是激素受体阳性的乳腺癌，即雌激素受体（ER）阳性和/或孕酮受体(PR)阳性，约占所有乳腺癌病例的75%。

《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（）》将芳香化酶抑制剂（AI）+西达本胺作为激素受体阳性（HR+）绝经后晚期患者经他莫昔芬治疗失败后的I类推荐，将甾体类AI+西达本胺作为激素受体阳性（HR+)绝经后晚期患者经非甾体类AI治疗失败后的I类推荐，将年推荐的AI+组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂中HDAC限定为西达本胺。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂抗癌作用机制

组蛋白是真核细胞染色质中的碱性蛋白质，与DNA共同组成核小体结构。组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化/去甲基化、泛素化/去泛素化等）可以改变染色质构型，导致转录激活或者基因沉默，从而调控基因表达。

HDAC是组蛋白修饰过程中一类重要酶，催化或者调控组蛋白乙酰化，当组蛋白去乙酰化水平增加，即会导致正常细胞周期与代谢行为的改变而诱发肿瘤及神经退行性病变。目前人体中已经发现18种HDAC，分为四种类别（I、II、III、IV）[2]。

HDAC抑制剂作为抗癌药的原理是通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，提高组蛋白的乙酰化水平引发染色质重塑，改变肿瘤发生的多条信号通路的基因表达，促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。a图：HDAC抑制肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞促凋亡因子，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)的转录，促进肿瘤细胞持续增殖。b图：HDAC抑制剂(HDACi)可以恢复适当的基因表达，防止肿瘤细胞不受控制的生长。

HDAC及HDAC抑制剂在肿瘤发生及抑制中作用机制

（图源：参考文献3）

全球上市的HDAC抑制剂西达本胺治疗乳腺癌作用机制

西达本胺主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。

西达本胺通过选择性抑制相关HDAC亚型，产生针对多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)，进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用，与抗雌激素治疗药物具有抑制肿瘤生长的协同作用。

年获批联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

西达本胺抑制乳腺癌肿瘤细胞作用机制（图源：参考资料4）西达本胺在乳腺癌领域开展的临床试验（ACE研究，真实世界研究）

西达本胺在乳腺癌中适应症的获批主要源于一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验[5]，共入组名年龄为18～75岁的绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性、经既往内分泌(辅助或解救)治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者，随机分配至西达本胺联合依西美坦组和安慰剂联合依西美坦组，用药至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，主要终点指标为无进展生存期(PFS)，次要终点指标包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和临床获益率(CBR)，结果显示西达本胺+依西美坦显著改善PFS（9.2个月vs.3.8个月），客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）等均优于对照组。

ACE临床试验主要研究结果ACE临床试验中发生的不良反应(前10位不良反应）

但ACE研究仍有未解决的临床问题，如：西达本胺的最佳用药时机？优势人群是哪些？CDK4/6i失败的患者使用还有效吗？

为了进一步验证西达本胺联合治疗的疗效和安全性，后续开展了一项多中心、前瞻性、非随机、开放性的真实世界研究（RWS）。研究允许既往细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）治疗失败的患者入组，患者治疗方案有两种，分别为西达本胺+氟维司群和西达本胺+AI。

截至年3月的阶段性数据中，两个子方案共收集有效数据例。研究入组的患者中，伴有内脏转移的患者达51%，使用西达本胺≥1线的人群达80%以上。

西达本胺RWS数据初步显示疾病控制情况较好，CR+PR率11.7%，中位PFS为6.4个月；既往未使用过化疗、治疗线数较早的患者更有机会获益；研究所显示的不良反应与注册研究ACE基本一致，且未发现预期以外的不良反应。

总结

西达本胺联合依西美坦对比安慰剂联合依西美坦在绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者的治疗中显示了良好的获益，可以作为激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗的又一选择，真实世界研究进一步证实了西达本胺的安全性和有效性。对于用药过程中的不良反应问题，据了解后续将推出不良反应管理专家共识，有助于规范患者的安全管理和合理用药问题。

专家点评西达本胺为苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂，通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），能够诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等作用，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。江泽飞教授领衔的ACE研究是一项关于西达本胺联合依西美坦治疗激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌的III期临床试验，相关研究结果已发表于《LancetOncology》杂志，该研究证实西达本胺联合依西美坦与单用依西美坦相比，可显著延长患者的无进展生存期（PFS），其中在有内脏转移的患者中差异更明显，在客观缓解率、临床获益率等方面均优于安慰剂联合依西美坦方案，不良反应大部分患者可以耐受。该研究数据为指南更新提供了重要的循证医学证据，年CSCO乳腺癌诊疗将芳香化酶抑制剂（AI)+西达本胺作为激素受体阳性（HR+)绝经后晚期患者经他莫昔芬治疗失败后的I类推荐，将甾体类AI+西达本胺作为激素受体阳性（HR+)绝经后晚期患者经非甾体类AI治疗失败后的I类推荐，证据级别均为1A类。西达本胺治疗HR阳性晚期乳腺癌患者的临床研究数据证实了内分泌耐药乳腺癌表观遗传疗法的重要作用，将会开辟乳腺癌表观遗传靶向治疗的新篇章，这将为乳腺癌患者提供更多治疗方案的选择，也将进一步提高乳腺癌患者的治疗疗效。后续开展的真实世界研究初步数据也显示了西达本胺联合氟维司群治疗HR+晚期乳腺癌患者安全有效，非常期待进一步的随访结果公布。话题互动

关于西达本胺在乳腺癌治疗中的应用

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题图来源：站酷海洛PLUS

参考文献：

[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersincountries[J].CA:acancerjournalforclinicians,,71(3):-.

[2]MinucciS,PelicciPG.Histonedeacetylaseinhibitorsandthepromiseofepigenetic(andmore)treatmentsforcancer[J].NatureReviewsCancer,,6(1):38-51.

[3]GlozakMA,SetoE.Histonedeacetylasesandcancer[J].Oncogene,,26(37):-.

[4]微芯生物



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