胰腺癌是著名的「癌症之王」，其发病病程短、恶化速度快、死亡率高，不仅化疗、靶向治疗对它效果不佳，就连近年来最为火热的免疫治疗也对它束手无策。

因此，发现一种让胰腺癌对化疗或免疫治疗更敏感的方法可能可以作为胰腺癌治疗的新策略。

年8月12日，来自哈佛大学医学院的卢坤平教授团队在Cell上在线发表了题为TargetingPin1renderspancreaticcancereradicablebysynergizingwithimmunochemotherapy的研究成果[1]。

该研究发现靶向Pin1可以与化疗以及免疫治疗药物发挥协同作用，根除小鼠体内的肿瘤，为胰腺癌治疗提供了潜在的新思路。

图片来源：Cell

本文的通讯作者卢坤平教授曾在国际上首先发现一系列新的基因家族，以他个人名字分别命名为Pin1至Pin3以及PinX1至PinX4，这一系列基因家族的结构和功能得到国际公认[2]，本文的主角Pin1便是其中之一。

研究内容

先前已有一些研究表明Pin1具有很强的促癌功能，然而，目前尚不清楚Pin1是否在肿瘤微环境和癌症免疫治疗中发挥作用。

作者通过免疫组化评估了例胰腺导管癌（Pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC）患者肿瘤组织中Pin1的表达情况，结果发现Pin1在癌细胞中显著高表达，并与肿瘤进展正相关。

此外，在肿瘤间质的癌症相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts,CAFs）中，Pin1也显著高表达。同时，Pin1的高表达与免疫抑制型的肿瘤微环境，以及胰腺癌患者的低生存率密切相关。

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那么，癌细胞和CAFs中高表达的Pin1又是通过什么机制发挥功能的呢？

先前的研究发现，Pin1是一种独特的脯氨酸异构酶，在各种癌症中，Pin1的过度活化可以通过激活60多个癌蛋白，并使30多个肿瘤抑制因子失活，从而促进肿瘤的发生[3,4]。

研究人员通过抑制Pin1，观察到受Pin1调控的多种促癌蛋白的表达都显著降低，癌细胞和CAFs分泌的IL-6、TGF-β等多种促进肿瘤发展的细胞因子同样也显著降低。此外，研究人员还发现，敲除了CAFs中的Pin1后，CAFs对肿瘤生长和恶性程度发展的促进作用也消失了。

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随后，研究人员用Pin1抑制剂进行预处理，发现其可以增强胰腺导管癌细胞对化疗药物吉西他滨（gemcitabine,GEM）以及免疫检查点抑制剂PD-1单抗的敏感性。

这一作用背后的机制又是怎样的呢？细胞摄取吉西他滨需要平衡型核苷转运蛋白1（ENT1）的参与，ENT1也是吉西他滨治疗反应的标记物。后续研究发现，通过抑制Pin1可以显著增加ENT1蛋白表达水平。同时，PD-1的配体PD-L1的表达水平也显著升高。

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接下来，研究人员进一步探究了Pin1影响ENT1和PD-L1两者表达的具体机制。他们观察到，抑制Pin1后PDAC细胞中PD-L1和ENT1蛋白水平虽然增加，但是它们的mRNA水平却降低了，表明抑制Pin1可能提高了ENT1和PD-L1蛋白的稳定性。

在抑制溶酶体降解通路后，PD-L1和ENT1的表达显著升高，提示Pin1可能是通过调节溶酶体降解通路，进而对PD-L1和ENT1进行调控的。

先前研究发现，HIP1R蛋白可以促进PD-L1的溶酶体降解[5]，同时HIP1R蛋白还存在Pin1的潜在底物识别位点。进一步的机制研究发现，Pin1可能通过作用于HIP1R中的pSer-Pro位点来促进肌动蛋白结合，进而促进PD-L1和ENT1的溶酶体降解过程。

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为了确定Pin1抑制剂是否能够破坏免疫抑制的肿瘤微环境，并通过与免疫化疗相结合根除原发性PDAC肿瘤，研究人员使用了在胰腺中发生KrasG12D和p53RH突变的KPC小鼠。这些小鼠表现出PDAC肿瘤的异质性、免疫抑制的肿瘤微环境、低免疫原性和胰腺癌典型的快速进展。

研究人员用Pin1抑制剂、GEM和PD-1单抗（G+P）或它们的组合使用对KPC小鼠进行治疗。结果显示，G+P既不影响免疫抑制的肿瘤微环境，也不增加小鼠的生存率，大多数小鼠在3个月内死亡。

然而，Pin1抑制剂和G+P联合使用可以抑制癌细胞的增殖，以及CAF的激活和增殖，破坏了免疫抑制的肿瘤微环境，增加了肿瘤中杀伤性T细胞的浸润，并诱导PD-L1和ENT1在癌细胞中的表达。

重要的是，Pin1抑制剂和G+P联合使用显著提高了生存率，60%-70%的小鼠在治疗后至少存活了6个月。经尸检，幸存的小鼠肉眼无明显肿瘤，仅显微镜下可见残留肿瘤，且没有发生肝转移，表明尽管胰腺中致癌突变体Kras和p53仍在持续表达，但肿瘤正在消失。

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综上结果表明，靶向Pin1不仅可以抑制多种癌症通路的激活，还可以通过诱导细胞表面PD-L1和ENT1的表达，进而协同化疗以及免疫药物治疗，从多个角度发挥消除肿瘤的作用。

研究总结

本研究发现Pin1在胰腺癌细胞，和肿瘤间质的癌症相关成纤维细胞（CAFs）中都过表达，并与患者更差的生存率相关。靶向Pin1可通过作用于HIP1R提高ENT1和PD-L1在癌细胞中的表达水平，进而增强化疗药物和免疫检查点抑制剂的对胰腺癌的治疗效果。

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尽管本研究提供的临床前数据，证明了Pin1抑制剂在临床治疗中的潜力，但本研究仍有一些局限性。例如，抑制Pin1诱导的PD-L1表达可能有助于癌细胞的免疫逃逸，因此，作者认为，将Pin1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，可能可以更好地利用PD-L1表达的增加，来提高治疗的效果。

题图来源：站酷海洛

参考资料：

1.TargetingPin1renderspancreaticcancereradicablebysynergizingwithimmunochemotherapy.Cell,().

2.